CNSs
19 June 2019. Jun Inoue

非コード保存領域 (conserved noncoding sequence)

脊椎動物の CNS は,タンパク質コーディング遺伝子の制御に密接に関わると考えられている.UCEs, UCNEs, CNS とも呼ばれる (Polychronopoulos et al. 2017, Table S1).

データベース

CEGA

Dousse,A. et al. 2016.
CEGA-a catalog of conserved elements from genomic alignments. Nucleic Acids Res., 44, D96-D100. Times cited: 7.

https://cega.ezlab.org (not working)
Conserved Elements from Genomic Alignments.
Threshold-free phylogenetic modeling.
[Species] ヒトを中心に脊椎動物内部を 5 段階に分ける (Table 1: vertebrates, amniotes, Eutheria, Boreoeutheria and Euarchontoglires,),55種.
[CNE definition] アライメントに基づくので threshold は不要と主張.
[Dataset size] 24,488 in vertebrate clade. 612,364 in the euarchontoglires.

脊椎動物 CNC (conserved non-coding sequences) のカタログ.ペアワイズ検索の弱点,および,研究間で異なる保存の定義,など,を克服するため,ゲノムアライメントを利用.5 種のーアライメントから CNC を見出し,そのほかの種は HMM によって検索 (D98右上). オーソロガス領域 (シンテニーブロック) は (D97右下) OrthoDB のシングルコピーであるオーソログタンパク質マーカーを利用して判定 (シンテニーブロック数: vertebrates:1649, amniotes: 1880, Eutheria: 1713, Boreoeutheria:1319 and Euarchontoglires:1326).


UCbase

Lomonaco,V. et al 2014.
UCbase 2.0: ultraconserved sequences database (2014 update). Database (Oxford), 2014, bau062. Times cited: –.

http://ucbase.unimore.it (マニュアルはリンク切れ)
[Species] Human vs mouse, rat.
[CNE definition] 100% seq. id. over 200bp.
[Dataset size] Bejerano et al. (2004) で判定された 481 CNS.


UCNEbase

Dimitrieva S, Bucher P. 2013.
UCNEbase--a database of ultraconserved non-coding elements and genomic regulatory blocks. Nucleic Acids Research 41:D101-109. Times cited: 39 [2019=5, 2018=9, 2017=9, 2016=3].

http://ccg.vital-it.ch/UCNEbase
[Species] 18 vertebrate species.
[CNE definition] >95% seq. id. over 200 bp (human-chicken); coding regions are removed. 200-1419bp, mean=325.
[Dataset size] 4351: 2139(遺伝子間) + 1713(イントロン) + UTRs(499).ヒト・パラログは 464 のみ.
[Source data] UCSC genome browser.

[Documentation page]
・想定するユーザー:(1) trans-dev 遺伝子 (転写調節や発達に関連する遺伝子) の近くにある cis-調節要素の進化と機能に興味のある研究者. (2) GRB のシンテニー保存や UCNE との関係に興味のある研究者.
・individual UCNEs と GRBs (genomic regulatory blocks) に分けられる.3868 UCNE を含む 239 GRBs を判定.
・18 脊椎動物と 3 non-vertebrate deuterostomes のホモログ (オーソログとパラログ) も公開.
・よく用いられる (Makino et al. 2016; Ayad et al. 2018; Hara et al. 2018).

[Dimitrieva & Bucher (2013)]
UCNEs (ultra-conserved non-coding elements) のデータベース,CNEbase (https://ccg.epfl.ch/UCNEbase/).脊椎動物. 長さが >200 nt でニワトリ vs ヒト間で >95% 同一な配列のオーソログを 18 脊椎動物の遺伝子内か非コード領域から抽出.4351 UCNEs(<Colwell et al. 2018).
Hara et al. (2018) や Makino et al. (2018) はこのデータベースから,ヒトとニワトリで共通の 4351 UCNEs (>200bp, 95% 同一) を利用.
Colwell et al. (2018) で引用.


Ancora

Engstrom,P.G. et al. 2008
Ancora: a web resource for exploring highly conserved noncoding elements and their association with developmental regulatory genes. Genome Biol., 9, R34. Times cited: 54 [2019=2, 2018=2, 2017=2, 2016=2].

http://ancora.genereg.net/
[Species] Vertebrates が中心.Drosophila や C.elegans もある.
[CNE definition] 70-100% seq. id. over 30 or 50 bp window.
[Dataset size] 494 human-mouse (100 seq. id. over 200bp)

Methods and references: UCSC Genome Browser database からダウンロードした CNS をクエリとして,pairwise BLASTZ 検索.Human-zebrafish シンテニーブロックは Kikuta et al. (2007) を,Drosophila のシンテニーブロックは Engstrom et al. (2007) を参照している.
External genome browsers: 独自にゲノムブラウザを作成しているが, UCSC Genome Browser と Enembl でもデータを確認できる. それぞれのブラウザでダウンロードしたデータを可視化できるらしい (P2左中,Dowell et al. 2007).
 Ancora から配列はダウンロードできない. bed file (genome location) のみ.2014 年を最後にアップデートされていない模様.

論文:Ancora の最大の売りは,ゲノム位置情報から,HCNE (highly conserved noncoding elements) がどの遺伝子をターゲットにしているかブラウザで確認できる点にある (P2 左中).HCNE の場所と密度をプロットするためのゲノムブラウザを独自に作成.


cneViewer

Persampieri,J. et al. 2008
cneViewer: a database of conserved non-coding elements for studies of tissue-specific gene regulation. Bioinformatics, 24, 2418-2419. Times cited: 11.

http://bioinformatics.bc.edu/chuanglab/cneViewer/
[Species] Human-Zebrafish.
[CNE definition] User-specified.
[Dataset size] 73187 (For the minimum threshold of 50% seq. id. over 50 bp).


CONDOR

Woolfe,A. et al. 2007
CONDOR: a database resource of developmentally associated conserved non-coding elements. BMC Dev. Biol., 7, 100. Times cited: 45.

http://condor.nimr.mrc.ac.uk/ (not working)
[Species] Mammalian-Fugu.
[CNE definition] 65% seq id. over 40 bp.
[Dataset size] >7000 (Includes in vivo functional assay information).
COnserved Non-coDing Orthologous Regions database.
Multiple and multi-pairwise alignments of orthologous regions between Fugu and human, mouse, rat, and dog; coding and repetitive regions are removed.

データベース CONDOR (COnserved Non-coDing Orthologous Regions).脊椎動物で保存された 688 CNS を公開.ヒトとフグの間で >40bp lengt, 65% identity.Matsunami and Saitou (2013) は制約が厳しすぎるとする.
 7000 CNCs (conserved non-coding sequence) について,ゼブラフィッシュ胚での in-vivo エンハンサー活性がテストされている (< Dousse et al. 2016, D97左中).


VISTA Enhancer Browser

Visel,A. et al. 2007
VISTA Enhancer Browser-a database of tissue-specific human enhancers. Nucleic Acids Res., 35, D88-D92. Times cited: 431.

http://enhancer.lbl.gov
[Species] Human-Mouse.
[CNE definition] 100% seq. id. over 200 bp.
[Dataset size] 1951 (Includes in vivo functional assay information).

実験的な非コード配列のアノテーション.in vivo レポーター遺伝子アッセイによる (< Dimitrieva and Bucher 2012).
 対象とする遺伝子の近傍配列から得た保存的領域から調節領域の候補を探し,実験的に制御に関わるか検証 (< Babarinde and Saitou, 2014).
 CNCs (Conserved non-coding sequence) の調節スクリーニングへのアクセスがある.トランスジェジック・マウス 2191 要素の遺伝子エンハンサー活性の結果を掲載 (< Dousse et al. 2016, D97左中).


TFCONES

Lee,A.P., Yang,Y., Brenner,S. and Venkatesh,B. (2007)
TFCONES: a database of vertebrate transcription factor-encoding genes and their associated conserved noncoding elements. BMC Genomics, 8, 441. Times cited: 22.

http://tfcones.fugu-sg.org/ (not working)
[Species] Human-Mouse or human-Fugu.
[CNE definition] 70% seq. id. over 100bp (Human-Mouse). 65% seq. id. over 50 bp(Human-Fugu).
[Dataset size] 58954 (Human-Mouse). 2843 (Human-Fugu)

転写因子周辺の CNE のみ (< Eimitrieva and Bucher 2012).


ECR

Ovcharenko,I., Nobrega,M.A., Loots,G.G. and Stubbs,L. (2004)
ECR browser: a tool for visualizing and accessing data from comparisons of multiple vertebrate genomes. Nucleic Acids Res., 32, W280-W286. Times cited: 312.

実験的な非コード配列のアノテーション.in vivo レポーター遺伝子アッセイによる (< Dimitrieva and Bucher 2012).


CORG

Dieterich,C., Wang,H., Rateitschak,K., Luz,H. and Vingron,M. (2003)
CORG: a database for COmparative Regulatory Genomics. Nucleic Acids Res., 31, 55-57. Times cited: 56.

実験的な非コード配列のアノテーション.in vivo レポーター遺伝子アッセイによる (< Dimitrieva and Bucher 2012).


以上,Harmston et al. (2013) と Polychronopoulos et al. (2017) を改変.


論文

2019

Tehranchi A, Hie B, Dacre M, Kaplow I, Pettie K, Combs P, Fraser HB. 2019. Fine-mapping cis-regulatory variants in diverse human populations. Elife 8.

cis-調節領域の変異を理解するために,クロマチン状態に関する量的形質座 (caQTLs: quantitative traint loci for chromatin accessibility) を,10 集団 1000 個体にマップ.
 GWAS (genome-wide association studies)によって検出される変異は cis-調節領域に存在する.


2019

Sackton TB, Grayson P, Cloutier A, Hu Z, Liu JS, Wheeler NE, Gardner PP, Clarke JA, Baker AJ, Clamp M, et al. 2019.
Convergent regulatory evolution and loss of flight in paleognathous birds. Science 364:74-78.


2018

Ayad LAK, Pissis SP, Polychronopoulos D. 2018.
CNEFinder: finding conserved non-coding elements in genomes. Bioinformatics 34:i743-i747.

2 種間でゲノムデータを比較して CNE を探索するツール CNEFinder (https://github.com/lorrainea/CNEFinder).
 k-mer 法.既存の CNE 判定法 (alignment-based と alignment free methods; Pi743左中),データベースに言及.

Colwell M, Drown M, Showel K, Drown C, Palowski A, Faulk C. 2018.
Evolutionary conservation of DNA methylation in CpG sites within ultraconserved noncoding elements. Epigenetics 13:49-60.

脊椎動物 56 種の UCNEs で CpG サイトがどの程度保存されるか検証.UCNEs は UCNEbase (脊椎動物で >200nt length & >95% seq identity) からダウンロード.

Hara Y, et al. 2018.
Shark genomes provide insights into elasmobranch evolution and the origin of vertebrates. Nat Ecol Evol 2:1761–1771.

UCNEbase からダウンロードしたニワトリ vs ヒト 4,351 CNEs が,脊椎動物の主要系統にどの程度存在するか,BLAST により検証 (Fig. 2, P3左上).真骨魚類 2 種よりはるかに多い CNEs をサメ 3 種で判定.
羊膜類ゲノムに存在する CNE の少なくとも半分は,すでに顎口類の祖先に存在 (Supplement P15).それらのほとんどは,現生脊椎動物の祖先に存在しなかったか,ヤツメウナギにつながる系統で二次的に欠失した,と示唆.
 板鰓類 2 種で Tbx4 エンハンサー相同要素を発見 (Fig.2b).肺特異的な Tbx4 エンハンサー相同要素がポリプテルスと肺魚でも判定,肺・鰾の起源は硬骨脊椎動物の祖先に遡るとされていた.軟骨魚類は肺も鰾もないことから,肺・鰾に関連した遺伝子制御は硬骨脊椎動物の系統だけで獲得されたと考えられていた.

Makino T, Rubin CJ, Carneiro M, Axelsson E, Andersson L, Webster MT. 2018.
Elevated Proportions of Deleterious Genetic Variation in Domestic Animals and Plants. Genome Biology and Evolution 10:276-290.

家畜化により有害な遺伝的変異が蓄積.家畜化された 5 つの動物のうち,ブタは野生種と交配していたので,ボトルネックの痕跡がなかった.
 UCNEbase (Dimitrieva and Bucher 2012) を使用 (P279右下).

McCole RB, Erceg J, Saylor W, Wu CT. 2018.
Ultraconserved Elements Occupy Specific Arenas of Three-Dimensional Mammalian Genome Organization. Cell Rep 24:479-488.

In brief: UCEs (ultraconserved elements) の位置と 三次元ゲノム構成がランダムな関係でなことを,Hi-C 研究によって哺乳類の核で示す.これらのコネクションは,ゲノムパッケージングとゲノムの機能と完全性の保持を取りまとめるのに役立つ,と示唆.
本文:UCE はシンテニーが保存された領域と関連 (P479右上).


2017

Harmston N, Ing-Simmons E, Tan G, Perry M, Merkenschlager M, Lenhard B. 2017.
Topologically associating domains are ancient features that coincide with Metazoan clusters of extreme noncoding conservation. Nat Commun 8:441.

TAD (Topologically associated domain) と GRB (Genomic regulatory blocks) は同じ現象か?
 高度に保存された CNEs (conserved noncoding elements) クラスターは,発達に含まれる遺伝子を含む領域の長さと関連がある (< McCole et al. 2018).
 TAD については「進化研究を覗く:ゲノムの構造単位」を参照.

Algama M, Tasker E, Williams C, Parslow AC, Bryson-Richardson RJ, Keith JM. 2017.
Genome-wide identification of conserved intronic non-coding sequences using a Bayesian segmentation approach. BMC Genomics 18:259.

ヒト,ネズミ,ゼブラフィッシュ間で,イントロンに保存された CNS を 655 個判定.UCSC からダウンロードした multiz 8-way アライメント (P11右下) をベイズ法によって解析.五遺伝子に解析結果を UCNEbase と比較 (i745).

Polychronopoulos D, King JWD, Nash AJ, Tan G, Lenhard B. 2017.
Conserved non-coding elements: developmental gene regulation meets genome organization. Nucleic Acids Research 45:12611-12624.

総説.
要旨:CNE の特徴や起源.病気との関連,欠失した場合の表現系など.系統解析への利用例.
 左右相称動物ゲノムの比較から,クロマチン相互作用が頻繁に生じる TAD (topologically associated domain) の存在が指摘されている (P12613左上).TAD の境界領域は細胞型や種の間で普遍的.TAD の境界は GRB (genomic regulatory blocks) の境界と一致.
本文:多くの CNE 研究が脊椎動物に注目しているが,CNE は脊椎動物のイノベーションではなく多くの後生動物系統で見られる (P12613右下).CNEs はゲノム構成を制御する.
 ヘビが四肢を失ったのは,四肢発生遺伝子を制御する CNE が一部か完全に失われたからである (P12618左下,Kvon et al. 2016; Leal and Cohn 2016).イトヨでは発生遺伝子 PITX1 を制御する CNE の欠損が腹鰭の縮小を導く.
 マナティーとイルカで,前肢形態に関連した転写因子である EGR2 に近いCNS が欠失.欠失は両種に共通した肘構造の変異に何かの役割を演じると仮定される (P12618右上, Marcovitz et al. 2016).
 真骨魚類で見られる高度な表現型多様性は,脊椎動物祖先 CNS の大規模な欠失と加速した置換速度と関連があるとされる (P12618右上, Lee et al. 2011).
 タツノオトシゴは他の真骨魚類にくれべて CNS を多数失っている (Lin et al. 2016).
 CNE でもリクルートがあり,新しい CNE が古いものと入れ替わる (turnover).
 ヒトで進化速度が加速した領域の存在.
 CNE を in vivo で研究する方法の発達が必要 (P11618右下).  
まとめ:ほとんどの CNEs は単一コピーだが (P12619左上,Bejerano et al. 2004),WGD 由来のコピーもある (McEwen et al. 2006).CNE 内部に存在する可能性のあるコンセンサスモチーフが,それらの機能に影響を及ぼすかわかっていない.

Saber M, Saitou N. 2017.
Silencing Effect of Hominoid Highly Conserved Noncoding Sequences on Embryonic Brain Development. Genome Biol Evol 9:2037-2048.

679 Hominoidea (ヒト上科:ヒト科とテナガザル科からなる) 特異的 CNS (HCNSs) を判定.HCNSs はヒト上科だけで共有される.HCNSs が系統特異的な表現型の進化に寄与したと考察.
 HCNSs には純化淘汰が働くが,古い CNSs とは異なる系統特異的な特徴を持つ.ヒト上科共通祖先の進化過程で,HCNS 祖先配列の多くは塩基の置換,挿入,欠失速度が加速していた.このことは,正のダーウィン選択がこれら HCNS 形成に介入したことを示唆する.
 エンハンサー要素とは異なるが,サイレンサー配列と同様に,ヒト上科特異的 HCNSs は,転写開始部位の近くに位置している.これら HCNSs の標的遺伝子は,神経システム,発達,転写に関わるものが多く,もっとも近くに存在するコーディング遺伝子から離れて存在する傾向がある.Chip-seq シグナルと遺伝子発現パターンから,ヒト上科特異的 HCNSs は,機能調節要素のように考えられ,胎児脳発達の期間に組織特異的に標的遺伝子の発現を抑える効果 (silencing effect) を持つように見受けられる.
 適応進化を通して出現し,純化選択を通して保存されたこれら HCNSs は,ヒト上科特異的表現型の進化研究に有望なターゲットである.
Threthold: ヒトゲノム配列をクエリとして,E value of 10-5 (p2141左上), 100 bp.Neutral evolution threthold (Saber and Saitou 2017) を使用.
Sequence/Alignment: Supplement Data から 679 HCNSs 配列 (ヒトの配列のみ) がダウンロード可能.


2016

Babarinde IA, Saitou N. 2016.
Genomic Locations of Conserved Noncoding Sequences and Their Proximal Protein-Coding Genes in Mammalian Expression Dynamics. Mol Biol Evol. 33:1807–17. 日本語

哺乳類・CNS の進化.CNS のゲノム上の位置 (近傍遺伝子までの近さではない) が,その遺伝子発現調節機能にとって重要と示唆.ニワトリと哺乳類 4 種 (ヒト,マウス,イヌ,ウシ) で保存される CNS を 〜20,000 個判定 (P1814左上).
 遺伝子間領域に存在する CNS は,遺伝子砂漠のような領域でしばしばクラスターを形成. 分布パターン,ChIP-Seq, RNA-Seq データから,CNS は lncRNA (long noncoding RNA) ではなく,調節要素の可能性が高いと示唆.
 CNS と最も近い遺伝子の距離は,ヒトとマウスのゲノム間で保存的.CNS の側にある遺伝子は,遺伝子配置が保存された領域に存在.
 ChIP-Seq シグナルと遺伝子発現パターンは,CNS は近傍の遺伝子を制御すると示唆. 多くの CNS を持つ遺伝子は,少ない CNS を持つ遺伝子よりも,進化的に保存された発現を持つ (発現部位が固定されてる).
 これまでのエンハンサー活性や染色体間にわたる制御の研究例では,CNS とタンパク質コーディング領域の距離は,制御に関連しないと考えられていた.
 近接遺伝子をターゲットとしない CNS は稀と示唆 (P1815左中).このため,ゲノム欠失実験によって表現型の変化が観察されると予測.
Threthold: 哺乳類 vs ニワトリ間では塩基多様度が顕著に大きいため (同義置換率>1),threthold に特定の % を用いていない (P1808左下).このため,CNS は,非コーディング領域で,ニワトリ vs 哺乳類 4 種間で 100bp 以上の長さ保存される領域と定義.
Sequence/Alignment: CNSs アライメントの配信はない.

Hettiarachchi N, Saitou N. 2016.
GC Content Heterogeneity Transition of Conserved Noncoding Sequences Occurred at the Emergence of Vertebrates. Genome Biol Evol 8:3377-3392. Link.

菌類,無脊椎動物,非哺乳類の脊椎動物 (哺乳類は B&S13 で推定済み) それぞれの系統で CNS (高度に保存された非コード塩基配列) を比較し,無脊椎動物に比べて脊椎動物は GC 含量が低いと指摘.GC 含量は,転写因子の結合に関わるため,脊椎動物での GC 含量低下は,脊椎動物の出現と関連があると考察.CNS の GC 含量は,ヌクレオソームを形成する部位と密接な関連がある.それぞれの系統で共有される CNS 数 (Table2).
 菌類 14 種,無脊椎動物 19 種,非哺乳類脊椎動物 12 種を比較.
 脊椎動物で,組織特異的な暑現,転写,発生に関する転写因子結合サイトは GC 含量が低く,SP1 や NRF1, E2F6 など遍在する転写領域の結合サイトは GC 含量が多いと指摘 (P3390左中).
 GC 含量は,ゲノム上での CNS の位置に直接関与 (p3390右中).GC 含量の低い CNS はクロマチンが開いた領域にあり,GC 含量の高い CNS はヌクレオソーム内に存在.クロマチンが開いた領域に存在する CNS には転写因子が容易にアクセスでき,クロモソーム構造内にある CNS は,この領域がコイルをまく性質があるためアクセスしにくい.いくつかの結合領域は,その適切な制御のためにコイル状になったヌクレオソーム内部に位置する必要がある.
Threthold: Diptera, Lepidoptera, Hymenoptera, Nematode, non-mammalian vertebrates それぞれ内部で共通する CNS 探索で,E value threthold 0.001 (p3378左下).
Sequence/Alignment: Supplementary materials がダウンロードできない.

Lin et al. 2016.
The seahorse genome and the evolution of its specialized morphology. Nature, 540, 395-399.

タツノオトシゴは他の真骨魚類にくれべて CNS を多数失っている.

Marcovitz,A., Jia,R. and Bejerano,G. 2016.
“reverse genomics” predicts function of human conserved noncoding elements. Mol. Biol. Evol., 33, 1358-1369.

マナティーとイルカで,前肢形態に関連した転写因子である EGR2 に近いCNS が欠失.欠失は両種に共通した肘構造の変異に何かの役割を演じると仮定される (< Polychronopoulos et al. 2016, P12618右上).

Ngai N, Saitou N. 2016.
The effect of perfection status on mutation rates of microsatellites in primates. Anthropological Science.

Saber MM, Adeyemi Babarinde I, Hettiarachchi N, Saitou N. 2016.
Emergence and Evolution of Hominidae-Specific Coding and Noncoding Genomic Sequences. Genome Biol Evol 8:2076-2092.

ヒト,チンパンジー,ゴリラ,オランウータンのゲノムを調査し,1131 ヒト科 (Homonidae) 特異的 CNS (HCNSs) を発見 (P2085左中,公開されている 1658 のうち 527 は gibbon と rhesus にも存在,).4 種間で対応する配列は存在するが,ヒト科の共通祖先では高い置換率が存在したと指摘.厳しい純化淘汰の前に,ある種の正の選択が存在したと主張.
 ダウン症重要領域 4 (DSCR4) 遺伝子をヒト科特有と判定. 他のすべてのタンパク質と構造上の相同性がない.
 ヒト科特異的 CNS は,音の感覚認知やはあ生過程に関する遺伝子の近傍にあり,ヌクレオソーム存在確率 (nucleosome occupancy probability: ヌクレオソームを形成しない部位である確率) が高かった.
 この研究の結果では,ヒト科特異的な HCNS に比べてヒト科特異的な遺伝子は少なかった.このことは,ヒト科特異的表現型を司るのは,新たな遺伝子ではなく調節因子と考察 (P2077右下, P2090左下).
 ヒト科特異的遺伝子の判定は, Ensembl Compara pipeline や,INPARANOID, TreeFam, PhylomeDB, OrthoDB のオーソロジー予想データベースを使用 (Fig.1).
 ヒト科特異的 CNS が機能をもち,標的遺伝子の転写制御に含まれる裏付け (p2089):ヌクレオソーム位置解析では,ヒト科特異的 CNS ではヌクレオソームが形成されにくいと示唆 (p2089).調節配列はヌクレオソーム効果が現象するという報告がある.
Threthold: ヒト化と近縁種間の短い分岐時間を考え,厳しい threthold を採用.100% similarity (E value of 10-5, p2080左上, p2089左下), 100 bp.この論文で用いた Neutral evolution threthold (コードと非コードゲノム配列を用いて推定) を Saber and Saitou (2017) が使用.
Sequence/Alignment: Supplement material から 1659 HCNSs アライメント (Saber_HS_HCNS_alignments.txt) がダウンロード可能.

Warnefors,M. et al. 2016.
Emergence and Evolution of Hominidae-Specific Coding and Noncoding Genomic Sequences. Genome Biol Evol 8:2076-2092.

k-mer を使った alignment-free の CNE 探索法を提案.


2014

Bhatia S, Monahan J, Ravi V, Gautier P, Murdoch E, Brenner S, van Heyningen V, Venkatesh B, Kleinjan DA. 2014.
A survey of ancient conserved non-coding elements in the PAX6 locus reveals a landscape of interdigitated cis-regulatory archipelagos. Dev Biol. 387:214–228.

ある種の CNS は最も近くに位置する遺伝子の制御に関わることをコンピューター解析から指摘 (< Babarinde and Saitou, 2013).

Hettiarachchi N, Kryukov K, Sumiyama K, Saitou N. 2014.
Lineagespecific conserved noncoding sequences of plant genomes: their possible role in nucleosome positioning. Genome Biol Evol. 6:2527–2542.

植物で,CNS が系統特異的な表現型に関わることを示す.

Polychronopoulos D et al. 2014a
Classification of selectively constrained DNA elements using feature vectors and rule-based classifiers. Genomics, 104, 79-86.

Polychronopoulos D, Sellis D, Almirantis Y. 2014b
Conserved noncoding elements follow power-law-like distributions in several genomes as a result of genome dynamics. PLoS One 9:e95437.

CNS 間の距離がベキ法則に従う.

Rands et al 2014
8.2% of the Human genome is constrained: variation in rates of turnover across functional
element classes in the human lineage. PLoS Genet. 10:e1004525.

ヒトゲノムの 8% が負の淘汰に晒されており,機能的らしいと示唆 (<Saber et al. 2016).

Seridi L, Ryu T, Ravasi T. 2014.
Dynamic epigenetic control of highly conserved noncoding elements. PLoS One 9:e109326.


2013

Babarinde IA, Saitou N. 2013.
Heterogeneous tempo and mode of conserved noncoding sequence evolution among four mammalian orders. Genome Biol Evol. 5:2330–2343.

脊椎動物主要 4 目 (primates, rodents, carnivores, cetartiodactyls) 間で CNS の量を比較.4 系統間では,primates で最も多く,rodents で最も少ない.
 ヒトとイヌでは 19% の CNS が異なるゲノム領域に存在.CNS がもし遺伝子制御に関わるなら,CNS の位置変異は 4 目それぞれに特異的な表現型の形成に重要な役割を担うと考察.
本文:判定した CNS 数は以下 (P2334 右中):

CNS 数 Primates Rodents Carnivores Cetartiodactyls
Whole coding threshold 861,183 148,848 491,078 257,051
skip3 threshold 323,351 62,985 220,009 130,381

その他: 哺乳類系統に特異的な CNS は,CNS の周辺に存在する遺伝子の制御に重要と示唆 (< babarinde and Saitou 2016).
 CNS は遺伝子に対し,常にホモロガスな位置ではないと示唆 (<B&S16).例えば,ある種では CNS が遺伝子間に存在するが,他の種ではイントロンに存在.

Chen S, Krinsky BH, Long M. 2013.
New genes as drivers of phenotypic evolution. Nat Rev Genet. 14:645–660.

Dimitrieva S, Bucher P. 2013.
UCNEbase--a database of ultraconserved non-coding elements and genomic regulatory blocks. Nucleic Acids Research 41:D101-109.

データベース (上記) のコラムを参照.

Harmston N, Baresic A, Lenhard B. 2013.
The mystery of extreme non-coding conservation. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences 368:20130021.

総説.
本文: CNE の保存基準は 2 つ: (i) 種間の最低 sequence identity,(ii) この identity score が続く最低の長さ (P1下).
 遠縁になると共有される CNE の数も急激に少なくなる.ヒト vs ウミヤツメでは 76 NCE (MacEwen et al. 2009),ヒト vs ナメクジウオでは 56 CNE (Hufton et al. 2009).

Matsunami M, Saitou N. 2013.
Vertebrate paralogous conserved noncoding sequences may be related to gene expressions in brain. Genome Biol Evol. 5:140–150.

シンテニーブロックに対する BLAST 検索によって,脊椎動物のオーソロガス CNS 7924 個,パラロガス CNS 309 個を見出す.VISTA 解析と ChiP-seq データから,このうち 103 パラロガス CNS が脳での遺伝子発現に関与すると示唆.ゲノム上の位置も,脳や神経で発現する遺伝子に近いものが多い.以上の結果から,パラロガス CNS は,脊椎動物の脳で発現する遺伝子を保持するために保存された,と示唆.
 Nakatani et al. (2007) で判定された conserved vetebrate linkage (CVL) 領域を,シンテニーブロックと見なした.オーソログ情報は Ensembl から.ヒトとマウスのオーソロガスブロックを BLAST で比較し (>100bp length, >78% similarity),67052 CNS を判定 (avg 318bp).このうち 7650 CNS が 6 脊椎動物 (イヌ,ウシ,オポッサム,ニワトリ,トカゲ,カエル) で保存されているか検証.CNS 同士で BLAST 解析し,パラロガス CNS を判定.
 脊椎動物 8 種で共有される 7650 CNS データはゲノム上の位置で表示.配列は公開されず (Table S1).
 Genomic regulatory block hypothesis (P146右中): シンテニーブロック間を超えて散らばった CNS が,シンテニーが崩れるのを阻止.この仮説によると,パラロガス CNS がパラロガス・保存シンテニーを保持することになる.本研究ではこれを支持:多くのパラログを含むパラロガス・シンテニーブロックが,多くのパラロガス CNS を含んでいた.このことから,パラロガス CNS は,シンテニーブロックを保持すると考察.
 Lancelet などに比べて脊椎動物で多くの CNS が見られる.これらは,脊椎動物の特徴に貢献したと示唆 (P149左上).
 2R WGS の進化的な歴史と影響の解析を目指す.
Sequence/Alignment: ヒト vs マウス CVS のゲノム位置のみ表示.配列はない (Table S1, S2).

Nelson AC, Wardle FC. 2013.
Conserved non-coding elements and cis regulation: actions speak louder than words. Development 140:1385-1395.

総説
要旨:
保存的非コードゲノム配列は,近隣の遺伝子に対し cis 調節として機能すると信じられている.しかしそれは,本当だろうか? このレビューでは,保存非コード配列が,異なる種あるいは異なる発生ステージで,遺伝子の発現をどの程度に同等に調節するのか,議論する.どのようにして,ゲノムアプローチが,配列保存性と cis-調節要素の機能的な利用の関係を明らかにするのか.
結論:CRM (cis-regulatory module) には,配列レベルで 2 タイプある: 高度に保存的で複数種からなるゲノムアライメントから検出できるもの; 多くの TFBSs (転写因子結合サイト) の存在のみで定義されるもの (Takahashi et al. 1999, Brachyury など). 配列解析だけで検出できない CRM を直接判定する方法は,ChiP や DNase hypersensitivity などがある.これらと配列解析を組み合わせるべき.あらゆる CNE と cis 調節の関係は,オーソロガス遺伝子の発現と高い関連があるように (Levin et al. 2012),発生段階に特異的である.
本文: Phylogenetic footprinting, ChiP など,用語説明が詳しい (Box1 Glossary). CNE は, percentage seqence identity, size of the genomic retion, and evllutionary distance between species を基準として探索される.基準によって判定される CNE 数は異なるが, CNE は鍵となる発生遺伝子の周りにクラスターを形成するという特徴を共有する (Box2).
 Gene regulatory block には, trans-dev 遺伝子 (CNE と一緒に標的遺伝子を調節する) が, bystander 遺伝子 (標的遺伝子とは関係なく,CNE のコントロール下にない) とともに存在する. Gene regulatory block では,CNE は,標的遺伝子との関係上,シンテニーを保存するが, bystander 遺伝子は,シンテニーの束縛を受けない,と考えられている.実際,真骨魚類全ゲノム重複の後に生じる二倍体化の過程で,標的遺伝子は保持されたが, bystander 遺伝子は失われた.このため,これらの解析は,あるゲノムブロックにおいて,CNE と標的遺伝子を結びつけるのに使える (Kikuta et al. 2007).


2012

Clarke SL, et al. 2012.
Human developmental enhancers conserved between deuterostomes and protostomes. PLoS Genet. 8:e1002852.

Deuterostomes vs protostomes で保持される 2 つのヒト CNS が機能を持つことを実験的に確認 (< H&S16).しかし,二つしかない (Harmston et al. 2013, P2上).この CNS は,中枢神経系と後脳に抑制機能を持つ.

Faircloth BC, et al. 2012.
Ultraconserved elements anchor thousands of genetic markers spanning multiple evolutionary timescales. Syst Biol. 61:717–726.

Hiller M, Schaar BT, Bejerano G. 2012.
Hundreds of conserved non-coding genomic regions are independently lost in mammals. Nucleic Acids Res. 40:11463–11476.

哺乳類では,種ごとに独立して 100 オーダーの CNS が欠失.これらの欠失が形態的変異と関連 (< Polychronopoulos et al. 2017, P12618右上).

Irimia M, Tena JJ, AlexisMS, Fernandez-Mi~nan A,Maeso I, BogdanovicO, de la Calle-Mustienes E, Roy SW, Gomez-Skarmeta JL, Fraser HB. 2012.
Extensive conservation of ancient microsynteny across metazoans due to cis-regulatory constraints. Genome Res. 22:2356–2367.

シンテニーブロック内部での遺伝子の位置が,遺伝子制御に重要と示唆(< B&S16).

Kritsas K, et al. 2012.
Computational analysis and characterization of UCElike elements (ULEs) in plant genomes. Genome Res. 22:2455–2466.

CNS が共有する特徴:発達や,特に胚形成期の遺伝子発現制御などに関わる遺伝子の周りにクラスターを形成する (< Saber and Saitou 2017).

Kryukov K, Sumiyama K, Ikeo K, Gojobori T, & Saitou N (2012)
A New Database (GCD) on Genome Composition for Eukaryote and Prokaryote Genome Sequences and Their Initial Analyses. Genome Biol Evol 4(4):501-512

データベース作成.真核生物101 種と原核生物 1000 種のゲノムデータを用いる.20bp 以下の DNA 配列の塩基頻度を種ごとに計算.偏差は,原核生物より真核生物でずっと大きく,動物内では哺乳類が最も大きかった.

Ryu T, Seridi L, Ravasi T. 2012.
The evolution of ultraconserved elements with different phylogenetic origins. BMC Evol Biol. ;12(1):236.

Takahashi M, Saitou N. 2012.
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哺乳類の系統特異的な CNS を調査.CNS 周辺にあるタンパク質コーディング遺伝子は,GO 解析によると,神経システムに含まれることがしばしばあった.
 哺乳類系統に特異的な CNS は,CNS の周辺に存在する遺伝子の制御に重要と示唆 (< babarinde and Saitou 2016).

Volter CJ, Call J. 2012.
Problem solving in great apes (Pan paniscus, Pan troglodytes, Gorilla gorilla, and Pongo abelii): the effect of visual feedback. Anim Cogn. 15:923–936.

ヒト上科の特徴:高度な脳機能 (< Saber and Saitou 2017).


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脊椎動物の祖先的 CNS が機能を持つことを実験的に示す (< H&S16).cis-regulatory 配列とみなされる CNEs は,ヒト vs 真骨魚類よりも,ヒト vs ギンザメでよりも多くみられる (< Hara et al. 2018).  真骨魚類で見られる高度な表現型多様性は,脊椎動物祖先 CNS の大規模な欠失と加速した置換速度と関連があるとされる (< Polychronopoulos et al. 2017, P12618右上).

Sumiyama K, Saitou N. 2011.
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調節配列は,ヌクレオソームを形成しにくい (< Saber et al. 16).

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多能性 Pitx1 遺伝子を制御する転写エンハンサーを含む CNS の欠失が,主要な表現型変化を導くことを,イトヨで示す (< Saber et al. 2016).

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http://genie.weizmann.ac.il/software/nucleo_prediction.html.

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脊椎動物 Hox クラスターで 203 CNS を判定し,これらが cis-調節因子の候補配列と指摘.Hox クラスター内部のオーソロガス CNS,さらには,オーノロガス CNS を判定.
 UCSC の脊椎動物 18 種ゲノムアライメントから Hox clusters を得る.CNS は保存の深さを見るために,3 種類 (有胎盤類,羊膜類,脊椎動物) にカテゴリー分け.
 BLAST: Default, cutt off scores of >200.

Zhang YE, Vibranovski MD, Landback P, Marais GA, Long M. 2010.
Chromosomal redistribution of male-biased genes in mammalian evolution with two bursts of gene gain on the X chromosome. PLoS Biol. 8:e1000494.

脊椎動物の進化比較から,ヒト科の進化で新しい遺伝子の創出が加速したと指摘 (< Saber et al. 2016).


2009

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CNE の標的遺伝子を実験的に決める? (< Dimitrieva and Bucher 2013).

Benko S, et al. 2009.
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CNS が共有する特徴:発達や,特に胚形成期の遺伝子発現制御などに関わる遺伝子の周りにクラスターを形成する (< Saber and Saitou 2017).

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総説.

Hufton AL, et al. 2009.
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Marques-Bonet T, et al. 2009.
A burst of segmental duplications in the genome of the African great ape ancestor. Nature 457:877–881.

霊長類,特にヒト-アフリカ類人猿の共通祖先につながる系統で,遺伝子重複イベントが多数生じたと指摘 (< Saber et al. 2016, P2077右上).

Visel A, Rubin EM, Pennacchio LA. 2009.
Genomic views of distant-acting enhancers. Nature 461:199–205.

CNS はヒトの病気と関連 (< Saber et al. 2016).


2008

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分類群特異的な遺伝子が,環境変化への適応に

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ヒト上科の特徴:構造的な表現型 (< Saber and Saitou 2017).

Elgar,G. and Vavouri,T. (2008)
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総説.

Kosiol C, et al. 2008.
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ヒト-チンパンジー共通祖先および狭鼻類 (Catarrhini) で生じた生の自然淘汰を,それぞれ, 7 と 21 遺伝子から検出.

Pascual-Anaya J, D’Aniello S, Garcia-Ferna`ndez J (2008)
Unexpected number of conserved noncoding regions within the ancestral chordate Hox cluster. Dev Genes Evol 218:591–597.

ナメクジウオ vs ヒトで Hox クラスタ内部の CNS を報告.

Waterhouse,R.M., Tegenfeldt,F., Li,J., Zdobnov,E.M. and Kriventseva,E. V (2013) OrthoDB: a hierarchical catalog of animal, fungal and bacterial orthologs. Nucleic Acids Res., 41, D358-D365.

OrthoDB.シンテニーブロック判別に,タンパク質遺伝子のオーソログ情報を Dousse et al. 2016 が利用.


2007

Dostie J, Dekker J. 2007.
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染色体間で DNA 相互作用を示す.このことは,制御因子とターゲット遺伝子が異なる染色体にあることを示唆 (B&S16).

Engström PG, Ho Sui SJ, Drivenes Ø, Becker TS, Lenhard B. 2007.
Genomic regulatory blocks underlie extensive microsynteny conservation in insects. Genome Res 2007, 17:1898-1908.

昆虫間のゲノム調節ブロック (GBR).

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Retroviral enhancer detection insertions in zebrafish combined with comparative genomics reveal genomic regulatory blocks—a fundamental feature of vertebrate genomes. Genome Biol. 8(1 Suppl):S4.

総説.

Kikuta, H., Laplante, M., Navratilova, P., Komisarczuk, A. Z., Engström, P. G.,
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Gene regulatory blocks (GRBs) には, trans-dev 遺伝子 (CNE と一緒に標的遺伝子を調節する) が, bystander 遺伝子 (標的遺伝子とは関係なく,CNE のコントロール下にない) とともに存在する. Gene regulatory block では,CNE は,標的遺伝子との関係上,シンテニーを保存するが, bystander 遺伝子は,シンテニーの束縛を受けない,と考えられている.実際,真骨魚類全ゲノム重複の後に生じる二倍体化の過程で,標的遺伝子は保持されたが, bystander 遺伝子は失われた.このため,これらの解析は,あるゲノムブロックにおいて,CNE と標的遺伝子を結びつけるのに使える (< Nelson and Wardle, 2013).

Mikkelsen TS, et al. 2007.
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Nakatani Y, Takeda H, Kohara Y, & Morishita S (2007) 
Reconstruction of the vertebrate ancestral genome reveals dynamic genome reorganization in early vertebrates. Genome Res. 17(9):1254-1265. 

重要.力作.魚類を中心とした脊椎動物祖先種での染色体構造を推定. ヒト・タンパク質遺伝子の 20-30% は,1R/2R まで起源をさかのぼることができると示唆 (Makino and McLysaght, 2010).
 メダカゲノムと比較し,ヒトゲノムに 118 conserved vertebrate linkage (CVL) 領域を判定.
 オーノログ判定は BLAST 解析による (Supple. P1).

Vavouri T,Walter K, GilksWR, Lehner B, Elgar G. 2007.
Parallel evolution of conserved non-coding elements that target a common set of developmental regulatory genes fromworms to humans. Genome Biol. 8:R15.

フグ,ヒト,C.elegans,ハエゲノムで,CNS に接した領域で AT 含量の低下を報告.

Visel A, Minovitsky S, Dubchak I, Pennacchio LA. 2007.
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データベース (上記) のコラムを参照.

Woolfe A, et al. 2007.
CONDOR: a database resource of developmentally-associated conserved non-coding elements. BMC Dev Biol. 7: 100.

データベース (上記) のコラムを参照.


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A distal enhancer and an ultraconserved exon are derived from a novel retroposon. Nature 441, 87-90.

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Ancient duplicated conserved noncoding elements in vertebrates: a genomic and functional analysis. Genome Res. 16:451–465.

全ノム重複に由来する CNE コピー.パラロガス染色体領域に限定した region-focused BLAST 検索ではなく,全ゲノム配列のMegaBLAST 検索によってパラロガス CNS を検索 (<M&S13).

Pennacchio LA, et al. 2006.
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Sabeti PC, et al. 2006.
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ヒト科特有にみられる強い正の自然淘汰を,宿主病原体相互作用,免疫反応, 生殖 (特に精子形成),知覚に含まれる遺伝子で検出 (< Saber et al. 2016).


2005

Siepel,A., Bejerano,G., Pedersen,J.S., Hinrichs,A.S., Hou,M., Rosenbloom,K., Clawson,H., Spieth,J., Hillier,L.W., Richards,S. et al. (2005)
Evolutionarily conserved elements in vertebrate, insect, worm, and yeast genomes. Genome Res., 15, 1034-1050.

進化的に保存された領域を決める.phastCons (< Dousse et al. 2016).

Woolfe A, Goodson M, Goode DK, Snell P, McEwen GK, Vavouri T, Smith SF, North P, Callaway H, Kelly K, et al. 2005.
Highly conserved non-coding sequences are associated with vertebrate development. PLoS Biol. 3:e7.

CNE はクラスターを形成する.フグの CNE.


2004

Bejerano G, Pheasant M, Makunin I, Stephen S, Kent WJ, Mattick JS, Haussler D. 2004.
Ultraconserved elements in the human genome. Science 304:1321–1325.

ヒト,ネズミ,ラットのゲノムを比較し,483(481?) 個以上の CNS (200bp 以上,3 種で 100% identity 共有) を発見.Matsunami and Saitou (2012) は基準が厳しいとする.
 Ultraconserved elements と呼ぶ.
 パラロガス染色体領域に限定せず,全ゲノム配列のMegaBLAST 検索によってパラロガス CNS を検索 (<M&S13).

Sabarinadh C, Subramanian S, Tripathi A, et al. 2004.
Extreme conservation of noncoding DNA near HoxD complex of vertebrates. BMC Genom. 2004;5:75.

Sandelin A, Bailey P, Bruce S, et al. 2004.
Arrays of ultraconserved noncoding regions span the loci of key developmental genes in vertebrate genomes. BMC Genom. 2004;5(1):99.

フグの CNE.


2003

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調節領域と遺伝子が遠くにある例 (< B&S16).

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対象とする遺伝子の近傍配列から得た保存的領域から調節領域の候補を探し,実験的に制御に関わるか検証 (< Babarinde and Saitou, 2014).


2002

Sumiyama K, Irvine SQ, Stock DW, Weiss KM, Kawasaki K, Shimizu N, Shashikant CS, Miller W, Ruddle FH. 2002.
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ある種の CNS は最も近くにある遺伝子の制御に関わることを実験的に示す (< Babarinde and Saitou, 2016).


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Endless forms: the evolution of gene regulation and morphological diversity. Cell 101:577–580.


ノンコーディング RNA

http://www.medphas.kumamoto-u.ac.jp/medgrad/wp-content/uploads/2018/05/2018_kiso.pdf

Cardiac enriched long no-coding RNA X(CELR-X) RNA.心臓で特異的に発現する RNA.

 

リンク

Smith A (9999). How do I find conserved non-coding sequences?. Link.

UCSC Genome Browser を使って CNS を判定する練習.

COGEPEDIA. Conserved Non-Coding Sequence. Link.

A Beginners' Guite to Non-coding Sequence Alignment. Link.

Ultra Conserved Elements. Link.

Brant C. Faircloth らによる UCE 紹介のページ.